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周其林院士就“手性分子合成”发表主旨演讲

 作者:张晶晶 来源:中国科学报 发布时间:2018/10/19 9:27:35 字体大小:

周其林在作主旨演讲

■本报记者 张晶晶

揽镜自照,镜中人跟随我们的一颦一笑;双手相合,左右手彼此互为镜像。但看似相同的两个事物,却无论如何旋转都不会重叠。手性现象在自然界广泛存在,大到宇宙星云,小到日常的螺壳。在微观世界里,有一大类分子存在手性异构体,它们互为映像,但不能重叠,这类分子被称为手性分子。

大多数药物的活性成分是手性分子,手性分子的两个镜像异构体可能具有明显不同的生物活性,对人体的作用也截然不同。如何实现对手性分子的控制合成,成为摆在科学家面前的一道难题。

10月14日,在未来青年论坛上,中国科学院院士、2018年未来科学大奖物质科学奖得主周其林就“手性分子合成”发表主旨演讲,解释了什么是手性分子以及如何合成手性分子。

反应停的悲剧

人类对手性分子最深刻而惨痛的认知,来自于上世纪50年代的“反应停事件”。

1953年,瑞士诺华制药的前身CIBA药厂在尝试开发抗生素时,合成了沙利度胺。令人失望的是,沙利度胺并没有表现出研发人员期待的抗生素活性,CIBA也放弃了继续研发。

但另外一家药厂德国格兰泰药厂却并不这么认为,他们买下专利,投入大量人力物力,研究沙利度胺对中枢神经系统的作用。结果发现该药物不仅具有催眠镇静功效,还能抑制孕妇包括晨吐、恶心等妊娠反应。

于是在1957年10月1日,沙利度胺以“反应停”的名字正式投放欧洲市场,在宣传中被形容为“没有任何副作用的抗妊娠反应药物”,乃至“孕妇的理想选择”。在宣传战的攻势下,反应停很快风靡欧洲,在日本、大洋洲等地也极为畅销。

美国市场对反应停也充满期待。不仅是代理商,还有很多经历严重孕吐反应的妇女。然而美国食品药品监督管理局(FDA)的弗朗西斯·凯尔西却坚定地驳回了这份申请,她认为沙利度胺在动物实验中获得的毒理学数据并不可靠,坚持要求制药公司必须提供更多实验报告,特别是该药对神经系统有何副作用的研究报告。

面对大名鼎鼎的格兰泰药厂,面对20多个国家的大量好评,面对代理商施压,甚至面对妇女界的压力,凯尔西都不为所动。双方一直僵持到1961年、反应停上市4年之后,澳大利亚的麦克布里德医生发现自己经手的3名海豹肢畸形儿病因都与母亲怀孕期间服用反应停有关,他将这个观点发表在《柳叶刀》杂志。消息一出,世界哗然,各国开始强制下架反应停。但不幸的是,已经有将近2万名海豹肢患儿出生了,其中有4000名婴儿不到一岁就夭折了。

当时全世界仅有中国与美国幸免于难。麦克布里德是世界的英雄,弗朗西斯·凯尔西则成为美国的英雄。

手性分子合成

导致反应停悲剧的原因正是对手性分子缺少认识。2010年3月,东京工业大学综合研究所的Takumi Ito等对沙利度胺(反应停)的致畸分子机制的研究论文发表在《科学》上,指出了沙利度胺的致畸机制。

论文指出,人体存在CRBN和DDB1两种多肽,能产生与四肢发育相关的信号分子。沙利度胺会与其直接或间接地结合,该蛋白因此失去了作用,导致四肢发育畸形。研究人员还以鸡和斑马鱼为模型,进行体内实验。结果显示,斑马鱼胸鳍和听囊发育异常,同时与四肢发育相关的信号分子表达显著下降。

沙利度胺是典型的手性药物,其右旋异构体具有镇静作用,而左旋异构体正是引发致畸性的罪魁祸首。也就是说,药物中有大约50%是“杂质”,就是这些杂质最终酿成了世界性的悲剧。

周其林指出,现在全世界都对手性药非常重视,在“反应停事件”之后的手性药物分子,必须进行严格的分离。“左旋异构体有药效就做左旋异构体,右旋异构体有效就做右旋异构体。”“手性药物近年来维持着高速增长。”周其林介绍说,“2015年是4000亿美元的市场,现在每年都有10%左右的增长,包括很多人吃的降血脂药立普妥,以及抗癌药紫杉醇。”

为了得到具有特定手性的分子,在药物的生产过程中,可以先通过普通方法合成左右手性混合的初级产品,然后进行手性拆分。但这种方法浪费严重,直接通过不对称催化获得特定手性的分子的方法更加可行。

要进一步提高手性分子合成的效率,就要找到更加高效的手性催化剂,这正是周其林团队从事的研究方向之一。他们发现了一类全新的手性螺环催化剂,对多种合成反应都有很高的催化效率和选择性,提高了合成分子的效率。

周氏催化剂

作为不对称催化的关键,手性催化剂决定了反应的效率和选择性。虽然已出现了许多手性催化剂,但真正对多种反应都有效、能够称得上“优势手性催化剂”的仍然是凤毛麟角。

经过十余年的潜心研究,他带领团队设计发展了一类全新的手性螺环配体骨架结构,从这类骨架结构出发,合成了系列手性螺环配体和催化剂,共计数百个。手性螺环催化剂对多种合成反应都有很高的催化效率和选择性,成为名副其实的“优势手性催化剂”。在酮化合物的不对称氢化中,手性螺环铱催化剂给出了高达450万的转化数,是目前“最高效的分子催化剂”;在杂原子—氢键插入反应中,手性螺环铜和铁催化剂“打破半个多世纪的沉寂”,实现了这类重要反应的高对映选择性转化。

这些催化剂被国内外同行称为“周氏催化剂”,成为合成化学中一个不可或缺的工具,被全球许多研究组借鉴使用,还被多家制药公司用于手性药物的生产。

谈及能够取得如此成绩的秘诀,周其林表示唯有“坚持”二字,“有些人没有能够坚持,中途放弃或者换了一个研究方向,但我们坚持了下来,直到最后合成出非常高效的催化剂”。此外,还要享受创造的过程,而不是仅仅盯着结果,“在受好奇心驱使的探索未知的过程中,其乐无穷,所以要学会享受它,这是我这么多年来最大的感受”。

来源:中国科学报 张晶晶

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