作者 | 丁佳 李晨阳 辛雨 卜叶

大家好鸭！今天真是振奋人心的一天，不但十一假期马上就要过完了，今天也没有接到任何电话呢

不过，有些人接到了哦——

北京时间10月7日，2019年诺贝尔生理学或医学奖揭晓。

美国癌症学家、哈佛医学院教授威廉·凯林（William G. Kaelin, Jr.），英国医学家、分子生物学家、牛津大学教授彼得·拉特克利夫（Peter J. Ratcliffe）以及美国医学家、约翰霍普金斯大学医学院教授格雷格·塞门扎（Gregg L. Semenza）分享了这一奖项，以表彰他们在细胞感知和适应氧气变化机制中的发现。

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下面是他们的简介：

威廉·凯林1957年出生于纽约。他获得了杜伦杜克大学的医学博士学位，并在巴尔的摩的约翰霍普金斯大学和波士顿的达纳-法伯癌症研究所接受了内科和肿瘤学的专科培训。

他在达纳-法伯癌症研究所建立了自己的研究实验室，并于2002年成为哈佛医学院的教授。自1998年起，他担任霍华德·休斯医学研究所的研究员。

彼得·拉特克利夫1954年出生于英国兰开夏郡。他在剑桥大学的冈维尔和凯斯学院学习医学，并在牛津大学接受了肾病学的专业培训。

他在牛津大学建立了一个独立的研究小组，并于1996年成为教授。他是伦敦弗朗西斯克里克研究所临床研究主任，牛津塔吉特发现研究所主任，以及路德维希癌症研究所成员。

格雷格·塞门扎1956年出生于纽约。他在波士顿哈佛大学获得生物学学士学位。1984年，他获得了费城宾夕法尼亚大学医学院的医学博士学位，并在杜伦的杜克大学接受了儿科专家的培训。他在巴尔的摩约翰霍普金斯大学做博士后培训，并在那里建立了一个独立的研究小组。

1999年，他成为约翰霍普金斯大学的全职教授，并从2003年起，担任约翰霍普金斯大学细胞工程研究所血管研究项目主任。

专家解读

Q：能不能给我们科普一下这次得奖的成果？

中科院院士、清华大学生命科学学院教授陈晔光：

肿瘤生长需要生成大量血管以供应营养。这些血管如何生成的呢？

1992年，塞门扎发现了低氧诱导因子（HIF）。该因子是一种重要的转录因子，能够调控肿瘤细胞发生发展。

具体来说，低氧诱导因子在低氧状态下表达水平较高，能够诱导一系列基因的表达，特别与血管生成有关的基因。

这就意味着，肿瘤快速生长，导致肿瘤内部低氧后，诱导低氧诱导因子表达，从而促进血管生成，促进肿瘤长大。

此后，拉特克利夫和凯林发现了低氧诱导因子的降解机制。

低氧诱导因子的水平受氧气含量影响。高氧状态下，低氧诱导因子被修饰，从而被降解；低氧状态下，低氧诱导因子不被修饰，不会被降解。

研究界希望能够调控低氧诱导因子的表达，降解或维持该因子的含量水平，从而为肿瘤治疗提供潜在药物靶点。

事实上，除了肿瘤，还有很多疾病可能受到该因子的影响，比如冠心病等。

基础研究是应用的基础。这是一项很重要的基础研究，帮助人类了解氧气如何影响基因表达、细胞代谢，为诸多疾病的治疗提供了希望。

该研究用的到实验对象包括线虫等低等生物，值得提起研究界的重视。

Q：3位获得诺奖是实至名归吗？

上海第二军医大学教授孙学军：

早在2016年时，我就预测细胞感受氧气的研究会获得诺贝奖。

2016年拉斯克基础医学奖被3位科学家分享，以奖励他们发现动物细胞感受和适应氧气水平改变的分子机制，氧气感受信号系统在许多生理和病理过程中发挥关键作用。

此外，他们还曾获得了被称为“诺奖风向标”的盖尔德纳国际医学奖，可以说大奖拿了个遍，就等着诺贝尔奖呢。

生物医学圈子里的人都相信，他们一定会获得诺贝尔奖。

这3位科学家一起把这个故事搞清楚了：在低氧条件下，细胞里有一种蛋白——低氧诱导因子水平升高，导致这种蛋白水平升高的原因是不能被降解，这种蛋白能通过转录调节引起一些低氧相关基因表达，比如调节促红素基因表达，诱导血管内皮细胞生长因子基因（一种负责血管生成的分子）表达等。

血管生成和红细胞生成代表两个低氧反应的典型，足以说明低氧诱导因子正是细胞感受低氧的中心分子。

大家后来发现，这个低氧诱导因子可不得了，人体内大约5％的基因可能都受这个因子的转录调控。

这也不难理解，因为氧对生物体至关重要，低氧产生的细胞反应必然非常广泛。

目前，大家对动物细胞感受和适应氧气水平改变的分子机制，已经基本搞清楚了。也有人根据这个领域相关发现，试图研发抗击肿瘤的新方法。

但目前来看，除了血管内皮细胞生长因子的单抗阻断剂外，其他应用前景并不那么显著。

Q：他们的研究能干嘛？能做成药治病吗？

中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）副所院长肖志坚：

首个低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂罗沙司他目前已在中国和日本上市，用于治疗透析患者因慢性肾脏病引起的贫血。

2019年7月，《新英格兰医学杂志》背靠背在线发表了2篇关于肾性贫血罗沙司他的研究文章，这是该杂志首次发表由中国大陆医生作为第一和通讯作者的新药III期临床试验，也是该杂志首次背靠背发表中国团队的临床试验。

罗沙司他是全新作用机制的国际首创原研药，在中国首先获批上市，具有里程碑意义。

HIF不仅能使红细胞生成素表达增加，也能使红细胞生成素受体以及促进铁吸收和循环的蛋白表达增加。

罗沙司他通过模拟脯氨酰羟化酶（PH）的底物之一酮戊二酸来抑制PH酶，影响PH酶在维持HIF生成和降解速率平衡方面的作用，从而达到纠正贫血的目的。

目前，罗沙司他正在中国和美国同步进行骨髓增生异常综合征（MDS）的2期临床试验，而中国马上启动罗沙司他治疗MDS贫血的III期临床试验。

该临床试验的目的是评估罗沙司他在相对低危的MDS患者中治疗贫血的有效性。

HIF途径也是未来肿瘤研究领域中主要的研究方向。

实体瘤长大后会引起细胞缺氧，癌细胞缺氧无法生长，而通过调控HIF表达，肿瘤便能够在低氧环境中继续生存下去。

因此，我相信未来会找到针对HIF途径的肿瘤新药。

Q：听说，有一位获奖者……爱吃手抓羊肉？

青海大学高原医学研究中心主任格日力：

我和塞门扎是合作者，也是很好的朋友。

他高高的个子，一把大胡子，非常开朗，平易近人。他来我们家做过客，像我们蒙古族人一样喝酒，吃手抓羊肉，度过了非常快乐的时光。

我们是在几年前加拿大的一个低氧学术会议上认识的。当时我给他拍了一张照片，并邀请他来中国交流和研究。他很爽快地答应了，但一直因为忙碌，到前年才终于实现。

他不仅对青藏高原藏族人群适应高原环境的机制抱有极大的热情，也对这片土地上诸如藏羚羊等野生动物很感兴趣，因为这些动物同样表现出对低氧环境的神奇适应能力。

合作研究中，他会直接和我的学生交流，直接为他们修改论文，并且指导一些非常具体的问题。

我们这些年的合作，也产出了一系列重要的成果。

比如2018年，我和塞门扎共同作为通讯作者，在 Biochemical and Biophysical Research Communications上发表了一项研究，是关于高原鼠兔适应寒冷缺氧环境的分子机制。

我们还在青海蒙古族人“天骄一号”的全基因组序列图谱、藏族适应低氧环境的机制等领域进行了广泛合作研究，文章发表在 Plos Genetics、Nature Genetics 等杂志上。

塞门扎曾明确表示，未来也会继续同我们开展更多的合作。