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用噬菌体干掉超级细菌 科学家探索病毒抑制耐药性可能性

 2018/7/6 14:11:52 《最新论文》 作者:中国科学报 我有话说(0人评论) 字体大小:+

噬菌体的目标是特定细菌。图片来源:EYE OF SCIENCE/SCIENCE SOURCE

一个好消息可以让一切变得不同。在对抗抗生素耐药感染的斗争中,一种已经存在数十年的方法是基于一种能杀死细菌的病毒——噬菌体。由于技术障碍、监管混乱等因素,这种方法长期被西方药物开发人员忽视。

但两年前,美国加州大学圣迭戈分校(UCSD)的研究人员使用噬菌体“打败”了一种几乎导致一名同事死亡的感染。在这一成功案例和其他一些人的推动下,UCSD 现计划建立一个临床中心,完善噬菌体疗法并帮助公司将其推向市场。

该中心最初将由 16 名 UCSD 的研究人员和医生组成,目标是成为东欧部分地区的噬菌体疗法实验场所。该疗法是这些地区长期存在的一种治疗方法,但仍缺乏严格的临床试验支持。

“已经有大量的失败和错误开始。”研究噬菌体的斯坦福大学医学中心微生物学家和内科医生 Paul Bollyky 说,“医疗中心将会围绕噬菌体疗法建立一个持续的企业,这对该领域来说是一个改变游戏规则的机会,至少在美国是这样。”

将在土壤、水和污水中发现的噬菌体转化为治疗方法并不简单。因为自然界中数以百万计的噬菌体都针对一种特定的细菌,所以将其纳入使用范围,意味着需要找到能攻击眼前威胁的特定噬菌体。

尽管如此,多年来,格鲁吉亚和波兰的临床研究中心报告了一些令人鼓舞的结果。而且,抗生素耐药性感染的增加,也促使一些美国公司和研究中心重新考虑这一做法。

一个突发案例加快了 UCSD 的步伐。2015 年,UCSD 心理学家 Tom Patterson 在埃及度假后被空运回家。当时,一种耐药细菌——鲍氏不动杆菌入侵了他的胰腺。由于可用抗生素全部失败,Patterson 陷入了昏迷。他的妻子、UCSD 流行病学家 Steffanie Strathdee 发起了一项寻找能拯救他的噬菌体的国际合作。在接受了圣迭戈企业、学术机构和美国海军捐赠的各种噬菌体的治疗后,Patterson 戏剧性地康复了。

“每个人都在谈论这个例子。他不仅幸存了下来,还变得更好了,这简直是个奇迹。”Bollyky 说。

Patterson 接受了一些噬菌体静脉注射——这种方法被认为是有风险的,因为用于“喂养”噬菌体的细菌的毒素可能会残留在混合物中。但康复减轻了人们对安全的恐惧,并将 Strathdee 变成了一个“噬菌体牧民”——她能帮助其他病人使用合适的实验噬菌体混合物。除了 Patterson,UCSD 的团队已经使用噬菌体混合物成功清除了另外 5 个人的感染。这是在美国食品药品监督管理局(FDA)紧急事件框架下进行的。

但是,一连串的轶事对关键的科学问题没有什么帮助:管理噬菌体最安全、最有效的方法是什么?噬菌体对感染部位的定位有多好?细菌会多快产生耐药性?“这些都是你在结构化的临床试验中必须要回答的问题。”UCSD 内科医生和传染病研究员 Robert Schooley 说。他曾治疗过 Patterson,并监督了最近的其他病例的治疗。

因此,他和 Strathdee 提出建立一个新的临床中心,该中心将从 UCSD 获得为期 3 年的 120 万美元的资助。这个噬菌体应用与治疗中心(IPATH)本身不会生产任何噬菌体疗法,但它将与 UCSD 以外的公司和学术团体合作进行多中心临床试验。IPATH 最初将专注于治疗与器官移植、植入设备(如起搏器或关节置换)和囊性纤维化相关的慢性耐药感染。

Schooley 正在与美国国家过敏症和传染病研究所的一个小组以及两家公司讨论进行相关实验的可能性。

在过去,现代临床试验使用噬菌体被证明是困难的。一项由欧洲工会发起的名为“吞噬者”的实验在一系列挫折中几乎脱轨。“这不是一个理想的实验。”比利时布鲁塞尔阿斯特丽德女王军队医院生物工程师 Jean-Paul Pirnay 说。一个关键的障碍是,该实验针对的是烧伤创面,而这种创面往往存在多种细菌感染。这使得针对一个菌种的噬菌体疗法的效果很难得到测试。

但 UCSD 的预期实验将集中在单一、已知的感染细菌的病人身上。Schooley 也承认,在不抑制包括抗生素在内的其他可能有益的治疗的情况下,设计出凸显噬菌体影响的实验仍将困难重重。

IPATH 的合作伙伴还必须使用适合更传统疗法的药物审批系统。因为噬菌体混合物通常需要为个人定制,监管机构可能无法评估安全性和有效性。但在与 FDA 进行了初步谈判后,相关公司相信,该机构将采取灵活措施。该公司还计划建立一个完整的噬菌体库,医生可以为一位患者设计包含 1~5 个噬菌体的混合物。

与此同时,Strathdee 表示,UCSD 研究小组计划在 FDA 的紧急途径下,继续为个别病例提供噬菌体。她和 Schooley 每周都会收到一些抗耐药感染患者和家庭的问询。她说:“我们希望以后不需要把超级细菌赶走,而是张开双臂欢迎它们。现在,它们已无处可去。”