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自闭症的大脑变化可追溯到特定的细胞类型

 2019/5/17 9:32:09 《最新论文》 作者:加州大学旧金山分校 我有话说(0人评论) 字体大小:+

自闭症的概念。

图片来源:©Feng Yu / Adobe Stock

根据加州大学旧金山分校对死后脑组织的研究,特定脑细胞中基因活性的变化与患有该疾病的儿童和年轻成人的自闭症严重程度有关。这组作者说,该研究对基因表达的特定变化如何通过改变大脑回路功能导致疾病症状的新见解,为该疾病的治疗方法的发展提供了重要基础。

科学家近年来已经了解到,自闭症谱系障碍(ASDs)通常是由于发育中大脑如何自我发展的遗传指令的变化引起的,从怀孕的第二个三个月开始并持续到幼儿期。目前尚不清楚这些乱码指令产生的成熟大脑电路如何在自闭症患者中产生差异,或者这些变化如何产生社交沟通困难; 限制性,重复性行为; 和其他症状定义疾病。这项新研究的作者说,这是目前没有医学疗法可以逆转或治疗这些症状的原因之一。

“确定在受孕或子宫内发生的遗传变化对于了解自闭症的原因非常重要,但这些见解不太可能产生有用的治疗目标,”资深作者Arnold Kriegstein博士说,他是神经学教授,医学博士。加州大学旧金山分校威尔神经科学研究所负责指导加州大学旧金山分校的Eli和Edyth Broad再生医学和干细胞研究中心。“当儿童被诊断出患有自闭症时,所有出现问题的事情已经发生,患者仍然会出现电路功能障碍,现在已经成熟。如果我们希望能够为这些儿童提供治疗引起我们注意的是,这是我们将不得不解决的改变的大脑回路。“

在这项新研究中 - 发表于2019年5月17日的“ 科学”杂志 - 由Kriegstein实验室的博士后学者Dmitry Velmeshev博士领导的研究人员开始了解被诊断患有自闭症的人的大脑与非自闭症有何不同通过使用新技术寻找特定类型脑细胞中基因活性的差异,在神经回路水平的大脑。

通过对RNA分子进行测序来研究基因表达中的单细胞差异 - 揭示哪些基因在特定细胞中被打开 - 近年来一直是生物学的前沿,但由于戏弄,因此难以应用于成人脑组织。精心纠结的大脑电路中的单个细胞有点像与Jell-o一起玩Jenga。相反,Velmeshev及其同事甚至使用更新的技术从脑组织样本中分离的细胞核中提取RNA,然后根据基因表达的特征模式确定遗传物质来自的细胞类型。这使研究人员能够寻找自闭症患者大脑中特定细胞类型和电路成分的生物学差异。

研究人员将这种单核测序方法应用于前额叶皮层和前扣带皮层的快速冷冻样品 - 两个大脑区域以前在自闭症患者中表现出不同的表现 - 由美国国立卫生研究院(NIH)提供NeuroBioBank和马里兰大学医学院脑与组织库。他们对15名年龄在4至22岁之间死亡的自闭症患者的大脑样本进行了比较,其中16名患者的脑样本死于同一年龄段的非神经原因。由于许多自闭症患者也患有癫痫发作,研究人员还检查了癫痫患者的大脑样本,以确定更可能源于癫痫发作的大脑变化而不是自闭症。

他们对来自这些大脑样本的超过100,000个细胞核的分析发现,患有自闭症的人的大脑包含了与神经元之间的突触通信相关的基因的共同变化。这些变化特别发生在新皮层最上层的细胞中,这些细胞负责局部信息处理。他们还发现称为神经胶质的非神经元脑细胞的变化可能影响它们在修剪和维持健康神经回路中的作用。

研究人员发现许多在自闭症患者大脑中表达不同的基因在整个大脑中广泛表达,但只有在这些细胞中,它们才会在疾病中发生显着改变。值得注意的是,这些非常特定的细胞群中基因表达的变化程度与患者行为症状的严重程度密切相关。

长期以来,研究人员一直担心像ASD这样具有多种症状和遗传原因的疾病在神经系统水平上会变化很大,以至于每个人基本上都需要一种独特的治疗形式。研究人员能够在不同年龄和遗传背景的不同患者群体中识别出一组共同的电路变化这一事实提供了新的希望,即有一天可能会为许多患有这种疾病的人提供共同治疗。

Velmeshev说:“看到特定细胞类型的这种明显趋同似乎在所有这些患者中都有所改变,这是非常令人兴奋的。” “这提供了希望,未来的某些方面可能会为许多不同的患者提供广泛适用的治疗方案。”

另一方面,Velmeshev和Kriegstein指出,这些常见的遗传变化对大脑中的某些细胞类型具有高度特异性的发现提出了重大挑战,因为任何治疗也必须对这些受影响的细胞类型具有精确的特异性。

为了更好地了解他们在本研究中发现的特定细胞变化如何影响自闭症患者神经回路的功能,研究人员计划在实验室中培养的三维“类器官”大脑发育模型中重建这些改变。来自患者的皮肤细胞。

“重要的是要记住,我们正在研究早期大脑发育过程中发生的变化的下游影响,因此我们看到的变化可能是自闭症症状的实际原因以及这些神经元试图补偿维持的方式的混合正常活动,“Velmeshev说。“确切地确定哪些变化是治疗的最佳潜在目标,这是新数据开放用于未来研究的众多问题之一。”

该论文的其他作者是加州大学旧金山分校的Lucas Schirmer,Diane Jung,Yonatan Perez,Simone Mayer和Aparna Bhaduri。加州大学旧金山分校和加州大学伯克利分校的Nitasha Goyal; 加州大学旧金山分校的David H. Rowitch和Wellcome Trust-MRC剑桥干细胞研究所; 和加州大学圣克鲁兹分校的Maximilian Haeussler。

这项工作得到了西蒙斯基金会(飞行员奖515488),国家精神卫生研究所(1U01MH114825-01)和QB3研究所BOLD&BASIC奖学金的支持。

(来源:加州大学旧金山分校)