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上海生科院揭示不同 RNA 修饰间的互作关系

 2018/1/9 9:58:38 《最新论文》 作者:上海生命科学研究院 我有话说(0人评论) 字体大小:+

m6A 修饰对 A -to- I 编辑的负向调控作用及其机制

近日,中国科学院上海生命科学研究院(人口健康领域)中科院-马普学会计算生物学伙伴研究所杨力研究组、生物化学与细胞生物学研究所陈玲玲研究组合作,揭示了两种最为普遍存在的 RNA 水平修饰——腺苷 N6 位置上的甲基化 (m6A) 和腺苷至次黄苷碱基 (A-to-I) 编辑之间的互作关系,阐明了 m6A 修饰对 A -to- I 编辑的负向调控作用及其机制。该成果将为全面揭示复杂 RNA 表观修饰调控提供新思路。

迄今为止,多达 100 多种的 RNA 修饰已在体内被发现,其中 m6A 修饰及 A -to- I 编辑是存在于 (m)RNA 上最普遍的两种 RNA 水平的表观修饰,且都发生于腺苷(adenosine,A) 上。这两种 A 上的 RNA 表观修饰在催化原理和发生位置上存在着很大的不同:m6A 主要由甲基化酶复合体 (METTL3 和 METTL14) 催化发生,并由去甲基化酶 (FTO 和 ALKBH5) 可逆调节去甲基,其主要发生在单链 RNA 的 A 碱基上;而 A -to- I 编辑主要由 ADAR 酶介导,其主要发生在位于双链 RNA 的 A 碱基上,尚未发现可逆的编辑酶。基于它们在催化原理和发生位置上的差异,可以推断 m6A 和 A -to- I 这两种最为普遍的 RNA 表观修饰一般情况下不会竞争在同一个 A 碱基位置发生。但它们之间是否存在其它的互作关系并不清楚。

在该研究中,研究人员利用计算和实验相结合的系统研究方法,对 m6A 阳性和 m6A 阴性的 RNA-seq 数据进行了 A -to- I 编辑的比较分析。研究表明,m6A 修饰与 A -to- I 编辑之间存在着一定的负相关关系;通过对 m6A 甲基化酶 METTL3、METTL14 敲除样本中 A -to- I 编辑的分析及比对,进一步揭示了 m6A 修饰对 A -to- I 编辑的负向调控作用;通过对多个内源转录本和构建的报告质粒在正常条件和 METTL3/METTL14 双敲条件下进行比较分析,发现 ADAR1 与阳性转录本的结合能力较弱,而在 METTL3/METTL14 双敲抑制 m6A 时,ADAR1 与 m6A 阴性转录本的结合能力则显著提高,这提示 m6A 修饰对 A -to- I 编辑的负向调控作用可能是通过调节其与 ADAR1 的结合能力而实现的。

该研究是在研究员杨力和研究员陈玲玲的共同指导下,由计算生物学所博士后向剑锋、博士研究生杨钦和生化与细胞所博士研究生刘楚霄共同完成的。相关研究成果发表在了 Molecular Cell 上。该研究得到了国家自然科学基金委、科技部、中科院以及 HHMI 基金会的资助。

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