红斑狼疮是一种严重的自身免疫性疾病，症状包括极度疲劳、发热和关节疼痛。而全球约70%的人体内携带增加红斑狼疮患病风险的基因变异。这引发了一个问题：为什么这种看似有害的基因变异没有被自然选择淘汰？一个研究团队提出，这种变异之所以能如此广泛地存续，可能是因为它同时增强了人体对病毒的防御抗力。9月11日，相关研究成果发表于《美国人类遗传学杂志》。

“这是一篇很棒的论文，探讨了许多人感兴趣的问题。”美国芝加哥大学的进化医学家Luis Barreiro说，一项研究能从如此多不同角度探讨这种进化权衡，实属“极为罕见”。

在自身免疫性疾病患者中，那些通常保护人体免受病毒和其他外部威胁侵害的分子和细胞反应会过度活跃，并错误地针对人体自身的组织。几种基因的进化轨迹显示出这两者之间存在权衡。例如，研究人员已鉴定出19号染色体上的一种基因变异，该变异与结核病风险升高、自身免疫性疾病的风险降低相关。

美国辛辛那提儿童医院医疗中心的免疫学家Leah Kottyan好奇，一种名为干扰素调节因子7（IRF7）的基因是否也存在类似的权衡。该基因编码的蛋白质会对细胞内的外来遗传物质（感染的标志）作出反应——通过与细胞的DNA结合，从而帮助产生I型干扰素——另一种能触发免疫应答的蛋白质。红斑狼疮患者血液中的这些干扰素水平升高，且某些IRF7变体已被证实与患病风险增加有关。与此同时，缺乏功能性IRF7拷贝的人似乎更容易感染某些病毒。

为寻找与风险相关的基因变异，Kottyan和同事首先分析了一项国际研究的遗传数据，该研究包含数千名红斑狼疮患者和数千名健康对照组成员。他们特别关注一种常见的与红斑狼疮相关的变异——在他们的数据集中，多达98%的东亚人携带该变异，而非洲裔人群中，这一比例约为40%。“它真的非常普遍，这让我们感到惊讶。”Kottyan说，“通常当你研究风险等位基因时，它们只出现在极小部分人群中。”

为评估人类携带这种变异的时间长短，研究人员分析了一组跨越数万年的古代人类DNA数据集，发现该变异早在公元前1万年，就已以较高频率存在。“在我们能够追溯的最早时期，它就一直存在。”论文作者、辛辛那提儿童医院医学中心的生物信息学家Matthew Weirauch表示。

针对多种人类细胞进行的实验室实验表明，这种变异对细胞免疫反应具有直接影响。例如，研究人员发现，该变异使基因编码的蛋白质能更好地与细胞核内的DNA结合，并更有效地启动干扰素的产生。

研究人员还在实验室小鼠身上研究了这种变异的影响：利用基因编辑工具 CRISPR，他们调整了小鼠版本的IRF7，使其序列与人类狼疮相关版本序列相似。当给予小鼠一种能引发类似自身免疫性疾病的化学物质时，基因编辑小鼠产生的自体攻击性抗体远多于普通小鼠。但基因编辑小鼠似乎对一种被称为VSV的标准实验室病毒具有更强的抵抗力，它们清除肺部病毒的速度比普通小鼠更快。

“对我来说，这些研究令人信服地表明，这种基因变异会特异性地导致Ⅰ型干扰素信号传导增强，这不仅增加了患红斑狼疮的风险，也增强了对病毒的抵抗力。”德国汉堡大学的进化遗传学家Tobias Lenz表示，该变异在不同人群中出现的频率差异值得进一步研究，因为“这可能表明不同族群的抗病毒免疫反应不同”。

Barreiro提醒说，事实上，从现有数据来看，这种变异究竟何时以及为何在人类中变得更常见，目前仍不清楚。

英国剑桥大学的免疫学家Adrian Liston补充说，还需要更多的研究来确定这种变异何时有益、何时无益。“这只是感染和自身免疫之间的一种简单权衡，还是更为复杂？”他说，“例如，这种变异是否有助于对抗病毒感染，却不利于对抗细菌感染？”

Kottyan表示，IRF7绝非唯一一个影响干扰素生成和狼疮风险的基因，研究团队非常希望对其他基因展开研究。

相关论文信息：https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2026.08.016