细胞如何感知能量和营养状态并精确调控细胞器的质量，维持组织细胞稳态和适应药物等引起的代谢应激，是生命医学领域的核心问题。碳元素是地球上包括人类在内的所有有机生命的基础。乙酰辅酶A（Acetyl-CoA）是体内糖、脂、氨基酸等碳代谢通路中的中心代谢物，其作为能量和生物合成以及生物大分子乙酰化修饰的底物的经典功能被广为了解。然而，乙酰辅酶A是否存在独立于上述经典功能的“非经典”功能，尚未被发现。近日，一项研究揭示了乙酰辅酶A的全新角色：它本身就是一个能够被特定受体感知的“代谢信使”，直接调控线粒体的命运，在禁食和肿瘤耐药中扮演关键角色。

北京时间2025年11月13日零点，复旦大学基础医学院雷群英团队在《自然》（Nature）杂志在线发表了来自题为“Cytosolic Acetyl-Coenzyme A is a signalling metabolite to control mitophagy”的研究论文。

该研究通过精巧的实验设计，首次发现并证实了线粒体自噬受体NLRX1可以感知细胞质内乙酰辅酶A的动态变化，从而在营养匮乏或药物引起的代谢应激下调控线粒体自噬的启动。该发现不仅揭示了乙酰辅酶A不依赖乙酰化修饰和AMPK/mTOR信号通路的全新信号功能，突破了我们对代谢物功能的传统认知，还为克服KRAS抑制剂耐药性提供了全新的潜在靶点和联合治疗策略。

从代谢“枢纽”到信号“信使”

乙酰辅酶A是细胞代谢的核心枢纽，连接着糖、脂和氨基酸的分解与合成。传统观点认为，其在细胞信号转导中的作用主要通过乙酰化修饰提供乙酰基来实现。例如，在饥饿条件下，乙酰辅酶A水平下降，通过影响关键蛋白的乙酰化状态来诱导细胞自噬。然而，本研究提出了一个颠覆性的问题：乙酰辅酶A本身能否作为一个独立的信号分子，直接被细胞内受体“感知”，从而传递能量和营养信号？

为了回答这个问题，研究人员首先确认，模拟过夜饥饿营养成分的温和饥饿培养基可诱发显著的线粒体自噬。令人惊讶的是，这一过程不依赖于经典的能量和营养感知途径AMPK和mTOR信号通路，这强烈暗示，存在一条全新的营养感知信号通路。

研究人员通过质谱分析，锁定了细胞质乙酰辅酶A代谢途径在其中发挥关键作用。那么，细胞是如何“感知”细胞质乙酰辅酶A浓度的波动，并将这一信号传递给线粒体的呢？

研究人员利用全基因组CRISPR/Cas9筛选，在乙酰辅酶A水平下降诱导的线粒体自噬模型中一个名为NLRX1 的蛋白脱颖而出。NLRX1是唯一已知定位于线粒体的NOD样受体，2019年Nature Immunology上发表的一个研究“Listeria hijacks host mitophagy through a novel mitophagy receptor to evade killing”发现其介导细菌感染等情况下线粒体自噬。后续证实NLRX1的缺失在体内外完全阻断由乙酰辅酶A下降所触发的线粒体自噬，但并不会影响一般的细胞自噬。这表明NLRX1是这条新通路中不可或缺的、高度特异的“哨兵”。

接下来的关键问题是：乙酰辅酶A如何激活NLRX1？

研究人员排除了乙酰化修饰的可能性，进一步发现乙酰辅酶A直接结合NLRX1蛋白的LRR结构域上一个进化上保守的“口袋”中。值得注意的是，其结合强度（Kd ≈ 6.6 µM）正处于细胞内乙酰辅酶A的生理浓度范围内，证明了其生物学相关性。尤为重要的是，这种结合具有高度特异性。相较于其他CoA分子（如琥珀酰辅酶A、丙二酰单酰辅酶A和辅酶A等），NLRX1对乙酰辅酶A展现出最强的亲和力。这标志着乙酰辅酶A是NLRX1的內源配体。

那么，乙酰辅酶A的结合如何控制NLRX1的活性？

本研究揭示了精妙的分子“开关”机制：在营养充足时，高浓度的乙酰辅酶A像“刹车”一样，结合在NLRX1上，将NLRX1锁定在自我抑制的闭合状态，阻止其与自噬蛋白LC3结合。而当营养匮乏时，细胞质乙酰辅酶A水平下降，“刹车”被释放，促进NLRX1变构和蛋白寡聚化，招募并结合LC3，从而启动线粒体自噬。研究人员还发现无法结合乙酰辅酶A的NLRX1突变体（4A）处于持续的“油门”状态，在体内外实验中即使在不饥饿的情况下也会过度激活线粒体自噬，进而验证了这一模型（图1）的正确性。

图1 细胞质乙酰辅酶A调控NLRX1的寡聚化和下游LC3自噬小体的招募。在营养充足时，高水平的乙酰辅酶A结合NLRX1的LRR结构域，增强其与NACHT的相互作用，从而掩蔽LIR基序，抑制线粒体自噬。而在饥饿条件下，乙酰辅酶A水平下降，其与NLRX1解离使LIR基序暴露，促进NLRX1寡聚化及与LC3结合，激活线粒体自噬。

克服KRAS抑制剂耐药性的新策略

这一基础生物学发现最终指向了一个严峻的临床问题——KRAS抑制剂的耐药。KRAS是肿瘤内突变率最高的癌基因，近年来的研究突破了其“不可成药”论，KRAS抑制剂在临床肿瘤靶向治疗中具有广泛的潜在应用前景，然而也面临迅速产生耐药性的问题。

本研究发现，KRAS抑制剂下调ACLY的表达导致细胞质乙酰辅酶A水平波动，进而意外地激活了NLRX1介导的线粒体自噬。这种“自我保护的”线粒体清除，帮助肿瘤细胞减轻了药物带来的氧化应激，从而得以存活。在多种KRAS突变细胞中，敲除NLRX1或使用线粒体自噬抑制剂Mdivi-1，能够显著增强KRAS抑制剂的抗肿瘤效果。这证明，靶向“乙酰辅酶A-NLRX1”轴，有望成为联合用药、克服KRAS抑制剂耐药的全新策略。

综上，本研究不仅丰富了我们对代谢物信号功能和细胞器质量控制的认识，而且为代谢生物学与肿瘤学的交叉研究开辟了新的方向。

复旦大学肿瘤研究所助理研究员张一凡、博士生申晓、博士后沈院和博士生汪超是该论文的共同第一作者。复旦大学基础医学院前沿创新中心雷群英教授为论文的通讯作者。该论文的研究工作得到了复旦大学肿瘤研究所尹淼副研究员、复旦大学生物医学研究院温文玉、陈飞研究员、复旦大学放射医学研究所韩俊斌研究员、复旦大学上海医学院公共技术平台质谱技术平台沈枫林、张磊和晏国全老师，以及中国科学院上海营养与健康研究所钱友存研究员，中国科学院分子植物科学卓越创新中心张鹏研究员和马妙莲高级实验师，厦门大学张宸菘教授、上海市肿瘤研究所张志刚研究员、复旦大学肿瘤研究所和复旦大学基础医学院公共技术平台的帮助，并受到科技部国家重点研发计划项目、国家自然科学基金委创新研究群体项目、腾讯新基石研究员项目和上海市教委科研创新计划和市级重大科技专项的支持。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09745-x