周炜｜撰文

在给实验小鼠例行麻醉手术时，曹克磊博士发现有几只小鼠竟提前醒了。它们的大脑中缺失了小胶质细胞。对于从事脑科学研究的高志华团队来说，这无疑是个重要线索，它指向了一个让人兴奋的猜测：小胶质细胞对维持麻醉起着重要作用？

一边是备受关注的小胶质细胞，一边是神秘复杂的麻醉机制，小鼠意外苏醒的“谜团”牵动了科学家长达7年的探索。出乎意料的是，他们最终是在远离大脑的地方——肝脏中找到了答案。

研究指出，常用于消融小胶质细胞的小分子PLX5622加速了肝脏对麻醉剂的代谢。也就是说，早在小胶质细胞“缺席”之前，PLX5622就已经拨快了小鼠苏醒的“闹钟”。

图：为什么失去小胶质细胞的麻醉小鼠会提前醒来？科学家历时7年绘制的这一现象背后的机制图。（来源：CELL网站）

相关论文2月23日发表于Neuron杂志。浙江大学脑科学与脑医学学院/良渚实验室曹克磊博士、硕士程旺是论文的第一作者，高志华教授为论文的通讯作者。

01.复杂的机制更复杂了

作为大脑中的免疫细胞，小胶质细胞持续监测微环境，帮助维持大脑稳态。近几年的研究陆续发现，它们在大脑中不仅仅执行了“清道夫”的功能，还参与了调节神经元活动、调控突触可塑性，甚至与神经与精神疾病的进程相关。

2019年，高志华团队正在组织实验，对全麻状态的小鼠进行腰椎间盘穿刺手术。一台小鼠手术的时长大约20分钟，按照实验流程，当一组5只小鼠手术完成时，整组小鼠都还在沉睡。然而，出人意料的一幕发生了。曹克磊回忆说：“遇到清除了小胶质细胞的小鼠时，才刚做到第3台手术，前面完成手术的小鼠就提前醒来了，运动状态甚至比麻醉前更好。”

小胶质细胞“缺席”的小鼠，苏醒时间整整提前了一半以上！这个意外的现象让研究组非常兴奋，他们紧接着尝试了另外两种麻醉剂，也出现了同样的现象。据高志华介绍，除了“昏睡”，麻醉剂产生的镇痛和体温下降等其他效应，都会因小胶质细胞的“缺席”而提前终止。

2023年4月，研究团队在Current Biology杂志发表了上述实验观察。团队推测：小胶质细胞在维持麻醉状态的发挥着重要作用，它们或许通过调节特定的促觉醒或促睡眠神经环路来影响麻醉深度。论文发表次日，药物化学家Derek Lowe就在Science网站发表评述：“作为使用了一个多世纪的医疗技术，全身麻醉存在着诸多神秘的机制。来自中国研究团队又带来一个全新因素，加入到麻醉的复杂性中。”

02.7000多张脑片，找不到直接证据

科学家一度乐观地预计：只要在大脑中找到与小胶质细胞有特定互动的神经元。小鼠早醒的谜团就能迎刃而解。在当今人们的认知中，麻醉主要是由于麻醉剂对于促睡眠神经元的激活或者促觉醒神经元的抑制，那么，小胶质细胞又如何与它们互动的呢？

所有的悬念都集中在接下来的c-Fos染色实验，它用于检验神经元激活与否。邱礼耀博士把实验小鼠以不同麻醉试剂、不同阶段分组，逐只进行全脑切片。脑片的厚度大约30微米，一只小鼠300多张脑片，一轮实验累计7000多张脑片，邱礼耀需要逐张进行成像观察，搜寻被特定激活的神经元，进行人工计数。然而，连续的失望让最初信心满满的团队陷入了沮丧：“我们并没有看到明显的迹象，也就是找不到直接的证据，解释不了神经机制。”

高志华团队决定重新回到麻醉实验，换一类新的麻醉剂。“之前早醒的显著表型都是在注射式麻醉剂的情形下发生的。于是我们想，吸入式的麻醉剂的情况如何。”曹克磊介绍，清除了小胶质细胞的小鼠，并没有在吸入式麻醉中提前醒来。

“注射式麻醉和吸入式麻醉剂在体内的代谢途径不一样，前者要经过肝脏代谢，而后者通过呼吸系统排出体外。”高志华说，这大大启发了团队，“我们之前在大脑中找真相，现在看来是走了一段弯路，真正的原因很可能在大脑之外。”

03.谁拨快了麻醉觉醒的"闹钟”？

一群探究大脑机制的学者，要去大脑之外的肝脏寻找真相。而正是这样艰难的“掉头”，将研究团队带到了正确的研究方向。“我们之前一直忽视了实验中的工具——PLX5622的作用。”高志华说。

PLX5622是一种在研究和临床上普遍采用的小分子药物，它能突破血脑屏障，抑制小胶质细胞上的CSF1R受体从而清除小胶质细胞。高志华团队发现，PLX5622还会意外激活肝脏中的CAR受体——一个调控药物代谢的“开关”。一旦开启，肝脏便疯狂生产分解麻醉剂的酶，如同踩下代谢油门，而吸入式的麻醉剂不走肝脏代谢，也就没有PLX5622的代谢加速效应。

“过去我们一直盯着大脑，却忽略了身体的‘代谢工厂’，”研究团队认识到：加速苏醒的“幕后推手”并不是小胶质细胞的清除，而是用于清除小胶质细胞的小分子药物PLX5622。在另一组实验中，小胶质细胞没有被清除的情况下，仅仅在小分子药物PLX5622的24小时内，麻醉苏醒的加速效应也是如期显现。“这让我们确定早醒的主因是PLX5622，而小胶质细胞的影响可能微不足道。”高志华说。

高志华认为，虽然最终他们发现的真相不是小胶质细胞调控麻醉觉醒的“重磅”故事，而是一个工具药物的“副作用”，但它无疑是有意义的。2024年8月在法国举行的世界胶质细胞大会上，高志华把这一研究做成一张小海报，引发了不少同行的关注，许多学者鼓励高志华应该尽快把这项研究发表。

2025年底，研究团队向Neuron杂志递交了论文。审稿人对论文给出了一致认可，投稿后仅一个多月，团队就收到了直接接收的通知。这项研究为神经科学带来一个重要的提示：过去10年中，全球大量使用 PLX5622 研究小胶质细胞功能或利用其进行临床干预的研究——涉及成瘾、阿尔茨海默病、慢性疼痛、肿瘤联合治疗等领域——如果实验中同时使用了需经肝脏代谢的药物，其结论或疗效都可能受到干扰。

对真相的执着，让研究团队最终拨开迷雾——哪怕答案不在最熟悉的那片疆域。回望七年曲折，曹克磊记得导师在低谷时鼓励大家的话：

“不要害怕阴性结果，不要被漂亮的结论诱惑，而是要扎扎实实，一步一个脚印，直到真相浮现。”

论文链接

https://doi.org/10.1016/j.neuron.2025.12.044